¿Cómo es posible tanta variabilidad de anticuerpos?

Cada vez que aparecía en mis lecturas algo sobre el sistema inmune y la generación de anticuerpos me preguntaba lo mismo. ¿Cómo es posible que nuestros linfocitos puedan generar tal abanico de anticuerpos? Porque al fin y al cabo son proteínas, proteínas que son codificadas por el DNA, DNA que es idéntico en todas las células de la línea somática de nuestro cuerpo. Si tuviese que haber un gen para cada tipo de anticuerpo el número de genes necesarios para dar lugar a todos los anticuerpos que produce nuestro organismo superaría, en órdenes de magnitud, el número total de genes que tenemos. ¿En ese caso, cómo se consigue?

A medida que avanzaron las técnicas de secuenciación se descubrió el mecanismo real de funcionamiento.

Las inmunoglobulinas o anticuerpos son proteínas formadas por dos cadenas pesadas H idénticas, y dos cadenas ligeras idénticas también unidas por puentes disulfuro, formando un heterodímero. Tanto en la cadena pesada, como en la ligera, se encuentras regiones constantes (C) y regiones variables (V). En estas últimas se encuentran los lazos, regiones hipervariables donde van  a interaccionar con el antígeno.

Cuando se secuenciaron los genes de las inmunoglobulinas se vio que en los genes de la cadena pesada, en el cromosoma 14, había un conjunto de exones que codificaban para la región variable V, pero también había exones que codificaban para secuencias D, también de la región variable y finalmente varios exones para la región J que une la región variable a la constante. Lo mismo ocurre con la región variable de las cadenas ligeras (pero estas sin región J). Había gran cantidad de exones de cada tipo (ver tabla) . A esto hay que añadir que la región constante puede tener diversos isotipos y que además la cadena ligera puede ser de dos tipos, kappa y landa. No obstante cada anticuerpo tiene tan sólo una región de cada tipo, por tanto la diversidad potencial se dispara gracias al número de combinaciones posibles que se pueden realizar con los distintos fragmentos.

  Esto ocurre gracias a la recombinación somática que se da durante la maduración de los linfocitos B y T, la encargada del proceso es una recombinasa (RAG) que sólo se expresa en los linfocitos y que está silenciada en el resto de las células del cuerpo. De forma aleatoria la recombinasa se encarga de recombinar el DNA que queda entre los exones de cada una de las regiones reconociendo las secuencias consenso RSS, primero D y J y después V en el caso de las cadenas pesadas. Después de la recombinación quedan los tres exones de cada tipo unidos entre sí y el DNA del lazo es degradado. Si a esto le sumamos que durante la recombinación actúa una TdT que añade nucleótidos en extremos 3` al azar después de los cortes por la recombinasa, y que además los cortes en las regiones específicas no siempre dejan siempre los mismos extremos se multiplica aun más la variabilidad, de esta manera se puede explicar (a grosso modo) la gran variabilidad de anticuerpos que son capaces de producir nuestros linfocitos.